Efectos adversos de fármacos antirretrovirales en el tratamiento de VIH

Efectos adversos de fármacos antirretrovirales en el tratamiento de VIH

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Efectos adversos de fármacos antirretrovirales en el tratamiento de VIH

La aparición de la terapia de alta eficacia (TARGA) provocó una notable disminución de la morbilidad y mortalidad por infección de VIH. Desde 1986 se han aprobado más de 20 antirretrovirales (ARV) los cuales se adecúan en diferentes esquemas terapéuticos para combatir el virus. Ello supone una terapia compleja, que si bien, gracias a esfuerzos de laboratorios que han creado co-formulaciones de antirretrovirales (ARV) de fácil administración (Epzicom, Atripla, Complera, etc), esto no deja exento al paciente de sufrir los efectos adversos producto de la terapia. Debido a la imposibilidad de erradicar el VIH, dichos efectos adversos, se ven potenciados ante la necesidad imperiosa de administrarlos de forma indefinida, con lo que muchas de las toxicidades de estos fármacos se pueden acumular en el tiempo. 
De acuerdo al perfil temporal de toxicidad por fármaco podemos clasificarlos en: 
Toxicidad de aparición precoz: Aparecen de forma precoz luego de la exposición a un fármaco. Se interrumpe la exposición del o los fármacos que se le atribuyen los efectos adversos (por ejemplo reacciones adversas graves que implican peligro de vida para el paciente). 
Toxicidad de aparición tardía: no suele suponer amenaza de vida para el paciente al menos de forma inmediata. No precisa interrumpir la exposición al fármaco y pueden corregirse de forma parcial o total mediante intervención farmacológica o de otras clases. 
Toxicidad precoz por fármacos antirretrovirales 
Alteraciones cutáneas: 
Pueden presentarse de forma leve, hasta formas muy graves, comprometiendo la vida del paciente. Las más comunes son las erupciones exantemáticas morbiliformes y maculopapulosas (8-12 % de la población en TARGA). Se asocia con mayor frecuencia al uso de inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) y Abacavir (ABC). Aparecen en las primeras semanas de tratamiento, se acompañan de prurito y resuelve luego de varios días después de la retirada del fármaco responsable. También se han descrito erupciones con Nevirapina (NVP), la que tiene reactividad cruzada con efavirenz (EFV), y también con etravirina (ETR). 
Si el exantema es intenso o grave, no es aconsejable la introducción de EFV tras una erupción de NVP o viceversa. La mayoría de los pacientes que desarrollan rash cutáneo con Nevirapina no lo hacen con Efavirenz, por lo que puede intentarse este cambio, pero no se recomienda probar NVP cuando ocurrió rash cutáneo con EFV. 
Una reacción de tipo grave es el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica que rara vez son producidos por ARVs, no obstante, NVP es el que con mayor frecuencia (0,5-1%) puede ocasionarlos. 
Otras como los efectos retinoides (remedan lesiones cutáneas y ungueales producidos por retinoides orales) son asociados a Indinavir (IDV), y remite luego de la retirada de fármaco. También destaca la hiperpigmentación cutánea asociada a emtricitavina (FTC) y/o zidivudina (ZDV). 
Reacciones de hipersensbilidad (RHS) 
Está mayoritariamente asociado a abacavir ABC (5 %) y aparece dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento (90 % de los casos). Se caracteriza por reacciones cutáneas asociadas a fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios, artromialgias, hipotensión, alteraciones de múltiples órganos (linfadenopatías, mucositis, hepatitis, nefritis intersticial, neumonitis, miocarditis, etc.) y eosinofília. 
Remite luego de la retirada de ABC, no obstante su reingreso puede provocar peligro de vida para el paciente. Se ha demostrado la asociación entre la presencia del halotipo HLA-B*5701 y el desarrollo de RHS a ABC, por lo que este ARV está contraindicado en los portadores del alelo HLA-B*5701. 
Transtornos gastrointestinales 
Náuseas, vómitos y diarrea son los efectos adversos agudos más frecuentes y están asociados principalmente a los inhibidores de proteasa (IP). Los IP potenciados (IP/r) con ritonavir (RTV) (lopinavir [LPV/r], fosamprenavir [FPV/r], atazanavir[ATV/r] y darunavir [DRV/r]) provocan menos efectos gastrointestinales que los IP antiguos (RTV a dosis plenas, indinavir [IND]), saquinavir [SQV]). De este modo los efectos adversos son bastante mayores para LPV/r y FPV/r que para ATV/r y DRV/r. SQV/r tiene un perfil intermedio. 
Los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleótido (ITIAN) son poco asociados a trastornos gastrointestinales. Sin embargo se pueden asociar con más frecuencia en ZDV y didanosina (ddI) que con ABC y tenofovir (TDF). 
Los ITINN ocasionan aún menos efectos adversos de este tipo, y los ARV de las nuevas familias, como los inhibidores de la integrasa, los antagonistas de CCR5 y los inhibidores de la fusión, tienen una excelente tolerabilidad gastrointestinal. 
Efectos adversos neuropsiquiátricos 
Clásicamente están asociados a EFV. Se caracteriza por trastornos del sueño (sueños vívidos, insomnio, somnolencia), mareos, dificultad de concentración, confusión, cefalea, irritabilidad y nerviosismo. Con menos frecuencia se asocian a depresión y raramente a ideaciones suicidadas y maniacas. Los efectos adversos suelen aparecer durante las primeras semanas de tratamiento, sin embargo hay un 10-15% de los pacientes en que estos efectos son prolongados. En casos persistentes puede ser motivo de cambio de terapia. Para mitigar el impacto de los efectos de EFV se recomienda administrarlo de noche (antes de dormir) y con el estomago vacio. Además se recomienda evitar la administración de EFV en pacientes con co-morbilidad psiquiátrica.
Hepatotoxicidad
Es la toxicidad más frecuente del TARGA (5-10 %) y uno de los motivos más importantes de la suspensión de este. Destacan elevaciones de enzimas hepáticas asintomáticas y transitorias, hasta hepatitis fulminante. Es provocada por toxicidad directa, reacción inmunoalérgica, daño mitocondrial, reconstitución inmune, y esteatohepatitis. La co-infección con hepatitis B (VHB) y C (VHC) y una ingesta elevada de alcohol favorecen el desarrollo de toxicidad hepática por los ARV. 
De los ITINN, NVP presenta un mayor riesgo de inducir reacciones inmunoalérgicas con afección grave en pacientes que previamente no han realizado TAR y tienen más de 250 células CD4/µl si son mujeres y más de 400 células CD4/µl en los varones. Los IP potenciados actuales son mucho menos hepatotóxicos que RTV a dosis plenas. 
Los ITIAN, estavudina (d4T), ZDV y didanosina (ddI), que pueden inducir daño mitocondrial, y ABC, que puede ocasionar una RHS con afectación hepática, son potencialmente más hepatotóxicos que TDF, 3TC y FTC. Los inhibidores de la integrasa y antagonistas de CCR5 tienen un perfil de seguridad hepática muy favorable. También se ha descrito toxicidad hepática asociada a ddI, asociada a hipertensión portal no cirrótica (por obliteración de las venas portales terminales).
Hiperbilirrubinemia 
Asociada a IP como IDV y ATV, se debe al aumento de bilirrubina no conjugada (inhibición de la enzima uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT). ATV desarrolla ictericia conjuntival y/o cutánea, complicación estética que puede ser interpretada como daño hepático además de incomodar al paciente. Si persiste dicha reacción se puede retirar el ARV.
Toxicidad mitocondrial
Los análogos de la timidina y didenucleósidos (d4T, ZDV, ddI y ddC) inhiben la enzima ADN-γ-polimerasa humana, provocando disminución de síntesis de ADN mitocondrial, disfunción oxidativa de la cadena respiratoria mitocondrial, que resulta en menor producción de energía. Todo lo anterior aumenta la producción de lactato que provoca daño en diversos órganos y sistemas. Es por ello que la acidosis láctica es el transtorno más grave el que asocia a una mortalidad del 50 %. En un principio se manifiesta con hierperlactemia y un cuadro inespecífico de astenia, anorexia, dolor abdominal, nauseas, que puede evolucionar a hiperventilación, disnea, entre otros más graves. Las complicaciones se normalizan al retirar los ITIAN causantes de la toxicidad, sin embargo se deben reintroducir otros ITIAN que no se asocien a acidosis láctica o una TAR libre de ITIAN. 
La neuropatía periférica (muy similar a la provocada por VIH) se asocia a los didenucleósidos cuya incidencia se relaciona con la dosis del fármaco. Su frecuencia es de un 10 % para d4T y 1.7 % para ddI. El tratamiento consiste en la retirada del ITIAN causante más anticonvulsivantes como lamotrigina. 
Toxicidad a largo plazo de fármacos antirretrovirales
Anomalías metabólicas/riesgo cardiovascular

Aquí se incluyen las dislipidemias, resistencia a la insulina, y diabetes mellitus asociados principalmente a los IP de primera generación que a los IP actualmente potenciados, y con los análogos de timidina que con los demás análogos de nucleósidos. Físicamente destaca la redistribución de tejido graso en el paciente. Ante esta anomalía se puede sustituir el IP por ABC, ya que estudios demuestran disminución de colesterol total y triglicéridos. La sustitución de un IP por NVP resulta en valores contradictorios (aumento HDL) mientras que con EFV no hay cambios significativos (en colesterol total y triglicéridos).
De los ITIAN el fármaco implicado más frecuentemente es la estavudina (d4T), que al sustituirla por tenofovir (TDF) o por ABC disminuyen significativamente los valores de colesterol y triglicéridos.
Para estos trastornos se recomiendan medidas dietéticas, sin embargo en la mayoría serán necesarias medidas farmacológicas como son los fármacos hipolipemiantes. Al ser TARGA una terapia crónica y de al menos 3 ARV, se recomienda considerar las posibles interacciones farmacológicas entre este grupo de fármacos. 
En el caso del riesgo cardiovascular por IP, está mediado, al menos en parte, por la dislipidemia asociada a estos ARV. Estudios demuestran que algunos IP (IDV, LPV/r) están relacionados con un mayor riesgo de infarto de miocardio, que no puede justificarse exclusivamente por la dislipidemia. También que el uso reciente (últimos 6 meses) de ABC o ddI se asocia con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular más elevado. Sin embargo la relación con ABC y estos factores de riesgo aún son contradictorios.
Anomalías de la distribución de la grasa corporal
Se caracteriza por la redistribución de grasa corporal, ya sea por pérdida de grasa periférica (lipoatrofia) o por acumulo de grasa periviceral en abdomen, mamas, cuello (cuello de búfalo). Los ARV involucrados son los ARV ITIAN timidínicos y por ende el tratamiento consiste en el cambio de TAR y otras medidas farmacológicas. Sin embargo ninguna intervención farmacológica es satisfactoria y la única que proporciona un tratamiento estético eficaz es la cirugía reparadora.
Nefrotoxicidad
TDF puede inducir toxicidad renal en una pequeña proporción de pacientes. Se asocia a una discreta disminución de filtrado glomerular no progresiva. Al retirar TDF la terapia suele revertir la nefrotoxicidad. IDV y con menor frecuencia ATV, se asocian a nefrolitiasis renal, por ello se recomienda una adecuada hidratación en individuos que precisen el uso de estos ARVs. Puede requerir retirada de de los ARV nefrotóxicos y control de de los factores de riesgo que dañen la función renal (Hipertensión arterial, hiperglicemia, etc.)
Osteopenia/osteoporosis
El ARV más frecuentemente asociado es TDF. Como medida de tratamiento por lo tanto, será sustituir de TDF por otro fármaco ARV y tratamiento con otras opciones farmacológicas (Bifosfonatos, vitamina D, calcitonina, etc.)
*Principales toxicidades de los antirretrovirales
*Extraído de Guía clínica Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida VIH/SIDA. MINSAL 2010

Adrián Ultreras
Estudiante Química y Farmacia
Universidad Austral de Chile

fuente: medicamentoso Efectos adversos de fármacos antirretrovirales en el tratamiento de VIH

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